Ανεπάρκεια αρωματικής-L-άμινο-οξικής-δεκαρβοξυλάσης (AADC)

Ανεπάρκεια αρωματικής-L-άμινο-οξικής-δεκαρβοξυλάσης (AADC)

Aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency

ORPHA:35708
Ορισμός

Μια σπάνια, σοβαρή, γενετική νευρομεταβολική διαταραχή με κλινικές εκδηλώσεις που σχετίζονται με μειωμένη σύνθεση ντοπαμίνης, νοραδρεναλίνης, αδρεναλίνης και σεροτονίνης. Αυτή η ομάδα νευροδιαβιβαστών με κοινά βιοχημικά χαρακτηριστικά ανήκουν στην ομάδα των βιογενών αμινών νευροδιαβιβαστών. Οι κλινικές εκδηλώσεις χαρακτηρίζονται συνήθως από σοβαρή ψυχοκινητική καθυστέρηση και υποτονία, διαταραχές κινητικότητας, επεισόδια δυστονίας (κρίσεις οφθαλμογυρίας και δυστονία), διαταραχές του ύπνου, ευερεθιστότητα και διαταραχές του αυτονόμου όπως υπερβολική εφίδρωση και ρινική συμφόρηση.

Πρόκειται για μια εξαιρετικά σπάνια γενετική νόσο, ως αποτέλεσμα μεταλλάξεων του γονιδίου DDC, που οδηγεί σε ανεπάρκεια της αρωματικής-L-άμινο-οξικής-δεκαρβοξυλάσης (AADC), η οποία με τη σειρά της οδηγεί σε μειωμένη σύνθεση των βιογενών αμινών νευροδιαβιβαστών (ντοπαμίνης, σεροτονίνης, αδρεναλίνης και νοραδρεναλίνης).

Eπιδημιολογία

O επιπολασμός της Ανεπάρκειας AADC δεν είναι σαφώς ορισμένος. Στη βιβλιογραφία αναφέρεται από 1:32.000 γεννήσεις στην Ταιβάν, έως και 1:90.000 γεννήσεις στις ΗΠΑ.

Κλινική περιγραφή

Η ανεπάρκεια της AADC παρουσιάζεται στη βρεφική ηλικία με σοβαρή ψυχοκινητική καθυστέρηση, γενικευμένη υποτονία, και παροξυσμικά επεισόδια δυστονίας, τα λεγόμενα κρίσεις οφθαλμογυρίας. Οι  κρίσεις οφθαλμογυρίας χαρακτηρίζονται από κινήσεις των οφθαλμών προς τα πάνω συχνά συνοδευόμενες από παθολογικές θέσεις κορμού (οπισθότονος) ή/και άκρων (δυστονία) που διαρκούν λεπτά έως ώρες. Λόγω της κινητικής εκδήλωσης της νόσου οι ασθενείς μπορεί να διαγνωστούν με νευρομυϊκό νόσημα, ή με εγκεφαλική παράλυση, ενώ λόγω των παροξυσμικών επεισοδίων μπορούν να διαγνωστούν με επιληψία.

Οι ασθενείς επίσης παρουσιάζουν έντονη ευερεθιστότητά, διαταραχές του ύπνου και διαταραχές του αυτονόμου που μπορεί να εκδηλωθεί με διαταραχές θερμορύθμισης, υπερβολική εφίδρωση, ρινική συμφόρηση, καρδιοαναπνευστικές και γαστρεντερικές διαταραχές. Μερικοί ασθενείς μπορούν να παρουσιάζουν επεισόδια υπογλυκαιμίας. Η νοητική υστέρηση είναι πρόσθετο χαρακτηριστικό της νόσου. Η μέση ηλικία έναρξης των συμπτωμάτων είναι 2-3 μηνών, ενώ συχνά η διάγνωση τίθεται καθυστερημένα, μετά την ηλικία 3 ετών κατά μέσο όρο .

Η πλειοψηφία των δημοσιευμένων ασθενών έχουν επιβαρυμένο φαινότυπο με σοβαρή κινητική αναπτυξιακή δυσλειτουργία, ενώ λίγοι παρουσιάζουν ήπιας προς μέτριας βαρύτητας φαινότυπο με ικανότητα να περπατούν ανεξάρτητα και να έχουν σχετική λειτουργική ανεξαρτησία στις καθημερινές δραστηριότητες. Έχει παρατηρηθεί ότι τα συμπτώματα μπορούν να εξελιχθούν με την ηλικία.

Αιτιολογία

Η αρωματική-L-άμινο-οξική δεκαρβοξυλάση (AADC), κωδικοποιημένη από το γονίδιο DDC (7p12.2-p12.1). Η AADC αποτελεί βασικό ένζυμο στη βιοσύνθεση των νευροδιαβιβαστών, σεροτονίνη και ντοπαμίνη, η οποία με τη σειρά της είναι ο πρόδρομος για την παραγωγή νορεπινεφρίνης και την επινεφρίνης. Ως αποτέλεσμα, η ανεπάρκεια του ενζύμου AADC οδηγεί σε σοβαρή συνδυασμένη ανεπάρκεια όλων των προαναφερθέντων βιογενών αμινών νευροδιαβιβαστών.

Διαγνωστικές μέθοδοι

Η διάγνωση γίνεται με τον προσδιορισμό μεταβολιτών από συγκεκριμένους νευροδιαβιβαστές στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF), με εξέταση ενζυμικής δραστηριότητας της AADC στο πλάσμα και με γενετικό έλεγχο για μετάλλαξη στο γονίδιο της DDC. Επιπλέον, προτείνεται και εφαρμόζεται ήδη σε ορισμένα προγράμματα, μέτρηση 3-O-methyldopa (3-OMD) σε αποξηραμένη σταγόνα αίματος ως screening test για νεογέννητα.

Δρ Roser Pons, Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδονευρολογίας Α’ Παιδιατρικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία»

Διαφορική διάγνωση

Η ανεπάρκεια της AADC παρουσιάζει συμπτώματα, κοινά με άλλες παθήσεις του μεταβολισμού των βιογενών αμινών νευροδιαβιβαστών. Άλλα νοσήματα που θα πρέπει να αποκλειστούν είναι η εγκεφαλική παράλυση, νευρομυικά νοσήματα που εκδηλώνονται στην βρεφική ηλικία, επιληπτικές εγκεφαλοπάθειες και  μιτοχονδριακά νοσήματα.

Προγεννετική διάγνωση

Η προγεννητική διάγνωση της ανεπάρκειας AADC είναι δυνατή με τη μέτρηση 3-OMD, 5-HTP και L-Dopa σε αμνιακό υγρό ή εμβρυϊκό πλάσμα, όταν οι δύο γονείς είναι γνωστοί φορείς της νόσου. Η πιο αξιόπιστη μέθοδος προγεννητικής διαγνωστικής προσέγγισης είναι η γενετική ανάλυση χορειακών λαχνών από τον πλακούντα ή του αμνιακού υγρού. Αυτή η επιλογή θα πρέπει να προσφέρεται στους φορείς μεταλλάξεων στο γονίδιο DDC, ειδικά σε περίπτωση γνωστού ασθενούς.

Γενετική συμβουλευτική

Η μεταβίβαση είναι υπολειπόμενη αυτοσωματική, όπου και οι δύο γονείς είναι ανεπηρέαστοι φορείς, και υπάρχει 25% κίνδυνος μετάδοσης της νόσου στους απογόνους. Η γενετική συμβουλευτική σχετικά με την κληρονομικότητα, τον κίνδυνο επανεμφάνισης και ασθένειας είναι πολύ σημαντική για τις πληγείσες οικογένειες.

Διαχείριση και θεραπεία

Η θεραπεία της ανεπάρκειας AADC είναι δύσκολη, καθώς τα συμπτώματα είναι ανθεκτικά ιδιαίτερα στις σοβαρές περιπτώσεις. Απαιτείται πολύπλοκο θεραπευτικό σχήμα που περιλαμβάνει αγωνιστές ντοπαμίνης, αναστολείς μονοαμινοξειδάσης, φωσφορική πυριδοξίνη, αντιχολινεργικά και αντιεπιληπτικά φάρμακα. Συνιστώνται επίσης διάφορες υποστηρικτικές θεραπευτικές προσεγγίσεις, όπως φυσιοθεραπεία, εργοθεραπεία και λογοθεραπεία. Σε κλινικές δοκιμές, η γονιδιακή θεραπεία έχει δείξει κλινική βελτίωση (μειωμένη συχνότητα οφθαλμικών κρίσεων, αποκατάσταση βάρους και βελτίωση της κινητικής λειτουργίας). Η θεραπεία εκκρεμεί για έγκριση στην Ευρώπη.

Πρόγνωση

Η πρόγνωση εξαρτάται κυρίως από τη βαρύτητα της νόσου. Δεν υπάρχει σαφής συσχέτιση γονότυπου-φαινότυπου, αλλά ορισμένες μεταλλάξεις σχετίζονται με πιο σοβαρό φαινότυπο. Έχει αναφερθεί σημαντικός κίνδυνος παιδικής θνησιμότητας για ασθενείς με οξεία μορφή της νόσου.

Χρήσιμοι σύνδεσμοι:

Σχετικές Δημοσιεύσεις: NHI

Κλινικές ΔοκιμέςClinicaltrials.gov

European Reference Network: ERN – RND

Οργανώσεις Ασθενών: AADC Trust, INTD, PND Association

Οι πληροφορίες που περιέχονται σε αυτόν τον ιστότοπο παρουσιάζονται μόνο για ενημερωτικούς σκοπούς. Το υλικό δεν προορίζεται σε καμία περίπτωση να αντικαταστήσει την επαγγελματική ιατρική περίθαλψη από εξειδικευμένο ειδικό και δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί ως βάση για διάγνωση ή θεραπεία.

Πηγή : Orphanet

Εμπειρογνώμονας:  Δρ Oya KUSEYRI HÜBSCHMANN – Τελευταία ενημέρωση : Ιούλιος 2020   

Επιστημονική επιμέλεια: Δρ Roser Pons, Παιδονευρολόγος, Νοσοκομείο Αγία Σοφία, Ειδική Μονάδα Παιδονευρολογίας, Α’ Πανεπιστημιακή κλινική, Εθνικό και Καποδιστριακό Παν/ου Αθηνών – Νοέμβριος 2021

H σελίδα έχει δημιουργηθεί με τη στήριξη της PTC Therapeutics