Πρωτοπαθής Υπεροξαλουρία – Primary hyperoxaluria (PH)

Ορισμός
Η πρωτοπαθής υπεροξαλουρία (ΡΗ) οφείλεται σε διαταραχή του μεταβολισμού των γλυοξυλικών και χαρακτηρίζεται από υπερπαραγωγή οξαλικών oξέων στο ήπαρ που δεν είναι διαλυτά και εναποτίθενται σαν οξαλικό ασβέστιο στα διάφορα όργανα. Επειδή τα οξαλικά απεκκρίνονται στα ούρα, ο νεφρός είναι το πρωταρχικό όργανο στόχος της εναπόθεσης των οξαλικών με αποτέλεσμα τον σχηματισμό λίθων στα νεφρά, νεφρασβέστωση, νεφρική ανεπάρκεια και συστημική οξάλωση. Υπάρχουν 3 τύποι της ΡΗ (βλέπε συνδέσμους στο τέλος), οι τύποι 1-3 που προκαλούνται από ελαττωματικά ένζυμα του ήπατος.
Eπιδημιολογία
Ο επιπολασμός της πρωτοπαθούς υπεροξαλουρίας (PH) κυμαίνεται από 1-3/1 000 000 πληθυσμού και η εκτιμώμενη επίπτωση είναι μεταξύ 1-2/10 000 000 ετησίως και για τα δύο φύλλα. Υψηλότερα ποσοστά αναφέρονται σε απομονωμένους πληθυσμούς, ειδικά στη Μέση Ανατολή και τη Βόρεια Αφρική και σε χώρες που είναι συχνοί οι γάμοι μεταξύ συγγενών. Ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών διαγιγνώσκεται στην ενήλικη ζωή, γεγονός που οδηγεί σε υποεκτίμηση της συχνότητας της νόσου. Η PH1 αντιπροσωπεύει το 85% των ασθενών, η PH2 το 8-10% και η PH3 το 5-7%.
Κλινική περιγραφή
Η υπεροξαλουρία μπορεί να οδηγήσει σε σχηματισμό λίθων στα νεφρά, νεφρασβέστωση και ακολούθως σε νεφρική ανεπάρκεια και συστημική οξάλωση. Τα συμπτώματα μπορεί να εμφανιστούν σε οποιαδήποτε ηλικία και ποικίλλουν από στασιμότητα βάρους και νεφρασβέστωση στην βρεφική ηλικία, έως λιθίαση των νεφρών με αιματουρία και πόνο ή σε ήπιες μορφές της νόσου ως υποτροπιάζουσα λιθίαση με ή χωρίς νεφρασβέστωση .Τα συμπτώματα δυνατόν να ποικίλουν και στην ίδια οικογένεια. Η PH1 είναι η πιο σοβαρή μορφή και συνολικά περισσότερο από το 70% των ασθενών με PH1 αναπτύσσουν νεφρική νόσο τελικού σταδίου με την πάροδο του χρόνου και δυνατόν να παρατηρηθεί και σε ασθενείς με σποραδική λιθίαση. Η εναπόθεση των οξαλικών στους ιστούς, όταν επηρεάζεται η νεφρική λειτουργία και η απέκκριση τους, μπορεί να επηρεάσει τα οστά, τα μάτια, την καρδιά, τις αρτηρίες και τα περιφερικά νεύρα (συστημική οξάλωση).
Η PH2 αναμένεται να έχει μια πιο καλοήθη πορεία. Δεν έχει περιγραφεί οξάλωση στη βρεφική ηλικία και η νεφρική νόσος τελικού σταδίου εμφανίζεται σε σχετικά καθυστερημένη ηλικία σε περίπου 20% των ασθενών. Η PH3 είναι η πιο καλοήθης με μέχρι στιγμής λίγες μόνο αναφορές νεφρικής δυσλειτουργίας χωρίς να έχει περιγραφεί νεφρική νόσος τελικού σταδίου.
Αιτιολογία
Η πρωτοπαθής υπεροξαλουρία τύπου 1 (PH1) προκαλείται από μεταλλάξεις του γονιδίου AGXT που προκαλούν δυσλειτουργία του ειδικού για το ήπαρ υπεροξεισωμιακού ενζύμου αλανίνη γλυοξυλική αμινοτρανσφεράση (AGT). Έχουν βρεθεί περισσότερες από 50 διαφορετικές μεταλλάξεις, που οδηγούν είτε σε απουσία είτε σε δυσλειτουργία της AGT. Δύο κοινές μεταλλάξεις Western (G170A, Phe152Ile) οδηγούν σε μιτοχονδριακή εσφαλμένη στόχευση του AGT. Ο τύπος 2 προκαλείται από μεταλλάξεις του γ GΗRPR γονιδίου που προκαλεί δυσλειτουργία του ενζύμου αναγωγάση του γλυοξυλικού/ υδροξυπυρουβικου και ο τύπος 3 από μεταλλάξεις στο γονίδιο HOGA1 που προκαλεί δυσλειτουργία του μιτοχονδριακού ενζύμου 4-υδροξυ-2-οξογλουταρική αλδολάση.
Διαγνωστικές μέθοδοι
Η διάγνωση τίθεται με την ποσοτική εκτίμηση των μεταβολιτών των οξαλικών στα ούρα. Συνιστώνται τουλάχιστον 2 διαδοχικές αξιολογήσεις των οξαλικών, του γλυκολικου ,κρεατινίνης (PH1),των κιτρικών (μειωμένο σε PH1), L-γλυκερικού (PH2) και HOGA (PH3). Στοχευμένη γενετική ανάλυση των υπεύθυνων γονιδίων επιβεβαιώνει την διάγνωση. Εάν η ανάλυση είναι αρνητική στο γονίδιο AGTX, που είναι η συχνότερη μορφή πρωτοπαθούς υπεροξαλουρίας ή σε περίπτωση υψηλού L-γλυκερικού, πραγματοποιείται ανάλυση και στα γονίδια GRHPR ή HOGA1. Σε συστηματική οξάλωση, όταν τα οξαλικά πλάσματος είναι υψηλά και η νεφρική λειτουργία επηρεασμένη με eGFR μικρότερη από 40 ml/min /1,73m2, συνιστάται βυθοσκόπηση, εκτίμηση καρδιάς, οστών και θυρεοειδούς.
Διαφορική διάγνωση
Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει υπερασβεστιουρία, υποκιτρατουρία, κυστινουρία.
Δρ Ευαγγελία Γκολέ, Παιδίατρος-Παιδονεφρολόγος, Επίκουρος ιατρός Νοσοκομείου Παίδων «Π. & Α. Κυριακού»
Προγεννετική διάγνωση
Η μετάδοση είναι αυτοσωμική υπολειπόμενη. Θα πρέπει να προσφέρεται γενετική συμβουλευτική σε ζευγάρια σε κίνδυνο (εάν και τα δύο άτομα είναι φορείς μετάλλαξης που προκαλεί την ασθένεια) ενημερώνοντάς τους ότι υπάρχει κίνδυνος 25% να αποκτήσουν προσβεβλημένο παιδί σε κάθε εγκυμοσύνη.
Διαχείριση και θεραπεία
Η μοναδική αποτελεσματική θεραπεία είναι η αποκατάσταση της ηπατικής ενζυματικής διαταραχής. Όσον αφορά την συντηρητική θεραπεία, εάν η eGFR είναι μεγαλύτερη των 30 ml/min/1,73m2, ο ασθενής χρειάζεται πρώτα υψηλή πρόσληψη υγρών (>3 λίτρα/ημέρα/m2 επιφάνεια σώματος) και χορήγηση φαρμάκων που αυξάνουν την διαλυτότητα των οξαλικών όπως κιτρικό Κ και κιτρικό Μg. Εάν η PH1 οφείλεται στην μετάλλαξη p.Gly170Arg η χορήγηση πυριδοξίνης σε δόση 5-20 mg/kg/ημέρα ελαττώνει την παραγωγή των οξαλικών, Εάν η μείωση οξαλικών ούρων είναι μεγαλύτερο του 30% θεωρείται θετική ανταπόκριση (περίπου 30% των ασθενών στην Ευρώπη). Εάν η eGFR είναι μικρότερη των 30 ml/min/1,73m2 θεωρείται ότι ο ασθενής θα κατευθυνθεί σε συνδυασμένη μεταμόσχευση ήπατος-νεφρού ( ταυτόχρονη ή διαδοχική μεταμόσχευση ήπατος-νεφρού σε περίπτωση σοβαρής συστηματικής οξάλωσης) ή μεταμόσχευσης νεφρού σε ασθενείς με PH1 που ανταποκρίνονται στη θεραπεία με πυριδοξίνη. Ο διαιτητικός περιορισμός του οξαλικού χρησιμοποιείται σπάνια.
Νεότερες θεραπευτικές προσεγγίσεις με στοχευμένη ενζυμική θεραπεία των παθολογικών γονιδίων είναι διαθέσιμες πλέον και δύνανται να σταματήσουν την εξέλιξη της νόσου και τις καταστροφικές συνέπειες στους νεφρούς και τα υπόλοιπα όργανα.
Πρόγνωση
Η σοβαρή βρεφική οξάλωση έχει κακή πρόγνωση. Η πρόγνωση για τους ασθενείς με ΡΗ1 που δεν ανταποκρίνονται στην πυριδοξίνη επίσης δεν είναι καλή (> 80% καταλήγουν σε νεφρική ανεπάρκεια με την πάροδο του χρόνου). Είναι καλύτερη για ασθενείς που ανταποκρίνονται στην θεραπεία με πυριδοξίνη, εάν η νόσος διαγνωστεί και αντιμετωπιστεί έγκαιρα. Νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου έχει βρεθεί στο 20% των ασθενών με PH2, και μέχρι στιγμής δεν έχει αναφερθεί σε PH3.
Επιπλέον πληροφορίες
Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τους επιπλέον τύπους της Πρωτοπαθούς Υπεροξαλουρίας – Primary hyperoxaluria (PH) :
Πρωτοπαθής Υπεροξαλουρία Tύπος 1 – PH1
Χρήσιμοι σύνδεσμοι:
Σχετικές Δημοσιεύσεις: NHI
Κλινικές Δοκιμές: Clinicaltrials.gov
European Reference Network: ERK-Net
Εξειδικευμένα Ελληνικά Κέντρα
Θεσσαλονίκη: Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης,Νοσοκομείο Παπαγεωργίου
Aθήνα: Λαϊκό Νοσοκομείο, Νοσοκομείο Παίδων – Αγία Σοφία, Αγλαΐα Κυριακού, Μητέρα, Ιατρικό κέντρο Αθηνών
Ιωάννινα: Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ιωαννίνων
Κρήτη: Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου
Οργανώσεις Ασθενών: Οxalosis and Hyperoxaluria Foundation
Οι πληροφορίες που περιέχονται σε αυτόν τον ιστότοπο παρουσιάζονται μόνο για ενημερωτικούς σκοπούς. Το υλικό δεν προορίζεται σε καμία περίπτωση να αντικαταστήσει την επαγγελματική ιατρική περίθαλψη από εξειδικευμένο ειδικό και δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί ως βάση για διάγνωση ή θεραπεία.
Πηγή: Orphanet
Εμπειρογνώμονας Orphanet: Δρ J.W. [Jaap] GROOTHOFF | ERKNet* – Δρ Bernd HOPPE – Τελευταία ενημέρωση Orphanet: Ιανουάριος 2020
Επιστημονική επιμέλεια: Διευθύντρια του νεφρολογικού τμήματος στο Νοσοκομείο «